API-Drug Peptide Linaclotide: Ένα χάπι για ανακούφιση και άνεση του εντέρου

Το Linaclotide είναι ένα κυκλικό πεπτίδιο που αποτελείται από 14 αμινοξέα, τρία από τα οποία είναι κυστεΐνες που σχηματίζουν δισουλφιδικούς δεσμούς.Η λινακλοτίδη σχετίζεται δομικά με τα ενδογενή πεπτίδια γουανυλίνη και ουρογουανυλίνη, τα οποία είναι φυσικοί συνδέτες του υποδοχέα γουανυλικής κυκλάσης C (GC-C).Ο υποδοχέας GC-C εκφράζεται στην επιφάνεια του αυλού των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων, όπου ρυθμίζει την έκκριση υγρών και την εντερική κινητικότητα.Η λινακλοτίδη συνδέεται με τον υποδοχέα GC-C με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα και τον ενεργοποιεί αυξάνοντας τα ενδοκυτταρικά επίπεδα της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP).Το cGMP είναι ένας δεύτερος αγγελιοφόρος που μεσολαβεί σε διάφορες κυτταρικές αποκρίσεις, όπως η έκκριση χλωρίου και διττανθρακικών, η χαλάρωση των λείων μυών και η ρύθμιση του πόνου.Η λινακλοτίδη δρα τοπικά στη γαστρεντερική οδό και δεν διεισδύει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ούτε επηρεάζει το κεντρικό νευρικό σύστημα.Το Linaclotide παράγει επίσης έναν ενεργό μεταβολίτη, τον MM-419447, ο οποίος έχει παρόμοιες φαρμακολογικές ιδιότητες με το linaclotide.Τόσο η λινακλοτίδη όσο και ο μεταβολίτης της είναι ανθεκτικά στην πρωτεολυτική αποικοδόμηση από τα εντερικά ένζυμα και αποβάλλονται κυρίως αμετάβλητα στα κόπρανα (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Ενεργοποιώντας τον υποδοχέα GC-C, η λινακλοτίδη αυξάνει την έκκριση υγρού στον εντερικό αυλό, η οποία μαλακώνει τα κόπρανα και διευκολύνει τις κινήσεις του εντέρου.Η λινακλοτίδη μειώνει επίσης τη σπλαχνική υπερευαισθησία και τη φλεγμονή που σχετίζονται με το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (IBS) και άλλες γαστρεντερικές διαταραχές.Η λινακλοτίδη ρυθμίζει τη δραστηριότητα του εντερικού νευρικού συστήματος και των αλγοϋποδοχέων του παχέος εντέρου, οι οποίοι είναι αισθητικοί νευρώνες που μεταδίδουν σήματα πόνου από το έντερο στον εγκέφαλο.Η λινακλοτίδη μειώνει την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τον πόνο, όπως η ουσία P και το πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP), και αυξάνει την έκφραση των υποδοχέων οπιοειδών, οι οποίοι μεσολαβούν στην αναλγησία.Η λινακλοτίδη μειώνει επίσης την απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η ιντερλευκίνη-1 βήτα (IL-1β) και ο παράγοντας άλφα νέκρωσης όγκου (TNF-α) και αυξάνει την απελευθέρωση αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η ιντερλευκίνη-10 (IL -10) και μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας βήτα (TGF-β).Αυτές οι επιδράσεις της λινακλοτίδης βελτιώνουν τα συμπτώματα της δυσκοιλιότητας και του κοιλιακού πόνου σε ασθενείς με IBS ή χρόνια δυσκοιλιότητα (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Η λινακλοτίδη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική και καλά ανεκτή σε αρκετές κλινικές δοκιμές που περιλαμβάνουν ασθενείς με CC ή IBS-C.Σε αυτές τις δοκιμές, η λινακλοτίδη βελτίωσε τις συνήθειες του εντέρου, όπως η συχνότητα των κοπράνων, η συνοχή και η πληρότητα.μειωμένος κοιλιακός πόνος και δυσφορία.και βελτίωση της ποιότητας ζωής και της ικανοποίησης των ασθενών.Η λινακλοτίδη επέδειξε επίσης ένα ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας, με τη διάρροια να είναι η πιο κοινή ανεπιθύμητη ενέργεια.Η επίπτωση της διάρροιας ήταν δοσοεξαρτώμενη και συνήθως ήπια έως μέτρια σε βαρύτητα.Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά παρόμοιες με το εικονικό φάρμακο ή χαμηλής συχνότητας.Καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ή θάνατος δεν αποδόθηκε στη θεραπεία με λινακλοτίδη (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).