Το Cagrilintide είναι ένα συνθετικό πεπτίδιο που μιμείται τη δράση της αμυλίνης, μιας ορμόνης που εκκρίνεται από το πάγκρεας και ρυθμίζει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και την όρεξη.Αποτελείται από 38 αμινοξέα και περιέχει δισουλφιδικό δεσμό.Η καγριλιντίδη συνδέεται τόσο με τους υποδοχείς αμυλίνης (AMYR) όσο και με τους υποδοχείς καλσιτονίνης (CTR), οι οποίοι είναι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G που εκφράζονται σε διάφορους ιστούς, όπως ο εγκέφαλος, το πάγκρεας και τα οστά.Ενεργοποιώντας αυτούς τους υποδοχείς, η καγριλιντίδη μπορεί να μειώσει την πρόσληψη τροφής, να μειώσει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και να αυξήσει την ενεργειακή δαπάνη.Η Cagrilintide έχει διερευνηθεί ως πιθανή θεραπεία για την παχυσαρκία, μια μεταβολική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από υπερβολικό σωματικό λίπος και αυξημένο κίνδυνο διαβήτη, καρδιαγγειακών παθήσεων και καρκίνου.Η Cagrilintide έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σε μελέτες σε ζώα και κλινικές δοκιμές, επιδεικνύοντας σημαντική απώλεια βάρους και βελτιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο σε παχύσαρκους ασθενείς με ή χωρίς διαβήτη τύπου 2.
Σχήμα 1. Μοντέλο ομολογίας της καγριλιντίδης (23) που είναι συνδεδεμένη στο AMY3R.(Α) Το Ν-τερματικό τμήμα του 23 (μπλε) σχηματίζεται από μια αμφιπαθή α-έλικα, βαθιά θαμμένη στην περιοχή ΤΜ του AMY3R, ενώ το C-τερματικό τμήμα προβλέπεται να υιοθετήσει μια εκτεταμένη διαμόρφωση που δεσμεύει το εξωκυτταρικό τμήμα του αισθητήριο νεύρο.(29,30) Το λιπαρό οξύ που συνδέεται με το Ν-άκρο του 23, τα υπολείμματα προλίνης (τα οποία ελαχιστοποιούν την μαρμαρυγή) και το C-τερματικό αμίδιο (απαραίτητο για τη δέσμευση του υποδοχέα) επισημαίνονται σε αναπαραστάσεις ραβδιών.Το AMY3R σχηματίζεται από CTR (γκρι) συνδεδεμένο με RAMP3 (πρωτεΐνη τροποποίησης δράσης υποδοχέα 3, πορτοκαλί).Το δομικό μοντέλο δημιουργήθηκε χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες δομές προτύπου: μια σύνθετη δομή CGRP (υποδοχέας που μοιάζει με υποδοχέα καλσιτονίνης· κωδικός pdb 6E3Y) και μια κρυσταλλική δομή του 23 κορμού (κωδικός pdb 7BG0).(Β) Μεγέθυνση 23 υπογραμμίζοντας τον Ν-τερματικό δισουλφιδικό δεσμό, μια εσωτερική γέφυρα άλατος μεταξύ των υπολειμμάτων 14 και 17, ένα "μοτίβο φερμουάρ λευκίνης" και έναν εσωτερικό δεσμό υδρογόνου μεταξύ των υπολειμμάτων 4 και 11. (προσαρμογή από Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Μερικές από τις βιολογικές εφαρμογές του cagrilintide είναι:
Η Cagrilintide μπορεί να ρυθμίσει τη δραστηριότητα των νευρώνων στον υποθάλαμο, την περιοχή του εγκεφάλου που ελέγχει την όρεξη και την ενεργειακή ισορροπία (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Η Cagrilintide μπορεί να αναστείλει την πυροδότηση ορεξιγονικών νευρώνων, οι οποίοι διεγείρουν την πείνα και να ενεργοποιήσουν ανορεξιογόνους νευρώνες, οι οποίοι καταστέλλουν την πείνα.Για παράδειγμα, η καγριλιντίδη μπορεί να μειώσει την έκφραση του νευροπεπτιδίου Υ (NPY) και του πεπτιδίου που σχετίζεται με την αγγούτι (AgRP), δύο ισχυρών ορεξιγονικών πεπτιδίων και να αυξήσει την έκφραση της προοπιομελανοκορτίνης (POMC) και του μεταγραφήματος που ρυθμίζεται από κοκαΐνη και αμφεταμίνη (CART), δύο ανορεξιγονικά πεπτίδια, στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Η καγριλιντίδη μπορεί επίσης να ενισχύσει τη χορταστική επίδραση της λεπτίνης, μιας ορμόνης που σηματοδοτεί την ενεργειακή κατάσταση του σώματος.Η λεπτίνη εκκρίνεται από τον λιπώδη ιστό και συνδέεται με τους υποδοχείς λεπτίνης στους υποθαλαμικούς νευρώνες, αναστέλλοντας τους ορεξιογόνους νευρώνες και ενεργοποιώντας τους ανορεξιογόνους νευρώνες.Η καγριλιντίδη μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία των υποδοχέων λεπτίνης και να ενισχύσει την επαγόμενη από τη λεπτίνη ενεργοποίηση του μετατροπέα σήματος και του ενεργοποιητή της μεταγραφής 3 (STAT3), ενός μεταγραφικού παράγοντα που μεσολαβεί στις επιδράσεις της λεπτίνης στη γονιδιακή έκφραση (Lutz et al., 2015, Front Endocrinanne) (Laus) .Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να μειώσουν την πρόσληψη τροφής και να αυξήσουν την ενεργειακή δαπάνη, οδηγώντας σε απώλεια βάρους.
Εικόνα 2. Πρόσληψη τροφής σε αρουραίους μετά από υποδόρια χορήγηση Cagrilintide 23. (προσαρμοσμένο από Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Η καγριλιντίδη μπορεί να ρυθμίσει την έκκριση ινσουλίνης και γλυκαγόνης, δύο ορμονών που ελέγχουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.Η καγριλιντίδη μπορεί να αναστείλει την έκκριση γλυκαγόνης από τα κύτταρα άλφα στο πάγκρεας, γεγονός που εμποδίζει την υπερβολική παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ.Η γλυκαγόνη είναι μια ορμόνη που διεγείρει τη διάσπαση του γλυκογόνου και τη σύνθεση της γλυκόζης στο ήπαρ, αυξάνοντας τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.Η καγριλιντίδη μπορεί να καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης δεσμεύοντας τους υποδοχείς αμυλίνης και τους υποδοχείς καλσιτονίνης στα άλφα κύτταρα, οι οποίοι συνδέονται με ανασταλτικές πρωτεΐνες G που μειώνουν τα επίπεδα κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) και την εισροή ασβεστίου.Η καγριλιντίδη μπορεί επίσης να ενισχύσει την έκκριση ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα στο πάγκρεας, η οποία ενισχύει την πρόσληψη γλυκόζης από τους μύες και τον λιπώδη ιστό.Η ινσουλίνη είναι μια ορμόνη που προάγει την αποθήκευση της γλυκόζης ως γλυκογόνου στο ήπαρ και τους μύες και τη μετατροπή της γλυκόζης σε λιπαρά οξέα στον λιπώδη ιστό, μειώνοντας τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.Η καγριλιντίδη μπορεί να ενισχύσει την έκκριση ινσουλίνης δεσμεύοντας τους υποδοχείς αμυλίνης και τους υποδοχείς καλσιτονίνης στα βήτα κύτταρα, οι οποίοι συνδέονται με διεγερτικές πρωτεΐνες G που αυξάνουν τα επίπεδα cAMP και την εισροή ασβεστίου.Αυτές οι επιδράσεις μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και να βελτιώσουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, η οποία μπορεί να αποτρέψει ή να θεραπεύσει τον διαβήτη τύπου 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Η καγριλιντίδη μπορεί επίσης να επηρεάσει τη λειτουργία των οστεοβλαστών και των οστεοκλαστών, δύο τύπων κυττάρων που εμπλέκονται στον σχηματισμό και την απορρόφηση των οστών.Οι οστεοβλάστες είναι υπεύθυνοι για την παραγωγή νέας οστικής μήτρας, ενώ οι οστεοκλάστες είναι υπεύθυνοι για τη διάσπαση της παλιάς μήτρας των οστών.Η ισορροπία μεταξύ οστεοβλαστών και οστεοκλαστών καθορίζει την οστική μάζα και τη δύναμη.Η καγριλιντίδη μπορεί να διεγείρει τη διαφοροποίηση και τη δραστηριότητα των οστεοβλαστών, η οποία αυξάνει τον σχηματισμό οστών.Η καγριλιντίδη μπορεί να συνδεθεί με υποδοχείς αμυλίνης και υποδοχείς καλσιτονίνης στους οστεοβλάστες, οι οποίοι ενεργοποιούν ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης που προάγουν τον πολλαπλασιασμό των οστεοβλαστών, την επιβίωση και τη σύνθεση μήτρας (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Η Cagrilintide μπορεί επίσης να αυξήσει την έκφραση της οστεοκαλσίνης, ενός δείκτη ωρίμανσης και λειτουργίας οστεοβλαστών (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Η καγριλιντίδη μπορεί επίσης να αναστείλει τη διαφοροποίηση και τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών, γεγονός που μειώνει την οστική απορρόφηση.Η καγριλιντίδη μπορεί να συνδεθεί με υποδοχείς αμυλίνης και υποδοχείς καλσιτονίνης σε πρόδρομους οστεοκλάστες, οι οποίοι αναστέλλουν τη σύντηξή τους σε ώριμους οστεοκλάστες (Cornish et al., 2015).Η καγριλιντίδη μπορεί επίσης να μειώσει την έκφραση της όξινης φωσφατάσης ανθεκτικής σε τρυγικό άλας (TRAP), ενός δείκτη της δραστηριότητας των οστεοκλαστών και της οστικής απορρόφησης (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Αυτές οι επιδράσεις μπορούν να βελτιώσουν την οστική πυκνότητα και να προλάβουν ή να θεραπεύσουν την οστεοπόρωση, μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από χαμηλή οστική μάζα και αυξημένο κίνδυνο κατάγματος (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
